尽管这三项期研究在患者入组、-1表达水平的定义和终点方面有所不同，但都表明和血管靶向药物的组合改善了，无论-1状态或预后亚组如何，没有显着性毒性增加。其他期临床试验，heckate9试验和试验，新出现的数据可进一步展示的和抗血管生成剂的结合的益处。
1.选择合适的抗血管生成剂
一个关键的问题是确定一种合适的抗血管生成剂与组合。已经使用针对/的抗体或多靶点对这种组合方式进行了研究。然而，这两种策略在提高抗肿瘤免疫力方面的相应益处仍不清楚。
小分子抑制多种受体酪氨酸激酶信号通路，并且不仅仅针对促血管生成/轴，而抗体是针对或其受体设计的。因此，多靶点可能比抗体具有更多的抗肿瘤能力，因为它们具有更广泛的生物活性。例如，舒尼替尼是一种定义明确的抗血管生成，但也有报道称其在体内诱导小鼠来源的肿瘤细胞的生长停滞和程序性细胞死亡。同样，舒尼替尼在小鼠模型中减少积累的能力据推测是由抑制中的肥大/干细胞生长因子受体c-it而不是抑制引起的。其他相互矛盾的研究表明，舒尼替尼导致reg细胞浸润增加，-1表达上调，并且与患者令人失望的结果有关。
值得注意的是，许多临床前和临床研究都使用了小分子，如舒尼替尼或索拉非尼。考虑到存在其他免疫促进机制的可能性，在描绘非激酶对免疫调节的贡献之前，应谨慎对待此类研究的结论。使用基因操作方法或抑制性抗体的替代实验对于确定非激酶的贡献是有益的，如果不是必不可少的。
2.生物标志物开发以更好地选择患者
在和抗血管生成药物相结合的时代，生物标志物的开发具有挑战性。正在寻找经过验证和敏感的生物标志物，以更好地识别符合和抗血管生成药物联合治疗条件的患者。已经报道了许多生物标志物，但没有一个被正式接受用于常规临床使用。nnmotion150试验是一项在中测试atezolizumab加贝伐单抗的期试验，包括探索性生物标志物分析以研究三个生物轴：血管生成、效应子/γ反应和骨髓免疫抑制。肿瘤突变和新抗原负荷与无关，而血管生成、预先存在的免疫反应和髓系炎症基因表达特征与强烈且差异化相关，不仅在治疗组内而且在治疗组之间也是如此。具体而言，atezolizumab与贝伐珠单抗的组合改善了具有预先存在的免疫力和骨髓炎性基因表达特征的患者的，而舒尼替尼在高度血管生成的肿瘤中比联合治疗更有效。
最近，朱等人报告了一项随机b期临床试验的数据，该试验在u中评估了atezolizumab加贝伐珠单抗与单独使用atezolizumab的比较。与motion150研究类似，这项基因组相关研究评估了根据基因特征划分的免疫生物标志物亚组。在评估atezolizumab加贝伐单抗的组中，肿瘤突变负荷()与对atezolizumab加贝伐单抗或的反应之间没有关联。相比之下，基线肿瘤基因表达分析表明，预先存在的免疫与更多的反应和更长的相关。在比较atezolizumab加贝伐珠单抗与atezolizumab的随机组中，联合治疗与单药治疗的益处在以下候选生物标志物高表达的患者中非常明显：2、reg、和骨髓炎症特征。对12个连续活检对的分析进一步证实了2和reg特征的降低水平。
虽然上述两项研究的结果需要验证，但它们强烈表明，髓系介导的免疫抑制是导致耐药的主要因素，并且可以通过向中添加抗血管生成药物来克服这种耐药。尽管缺乏相关的临床试验，但很明显，无论肿瘤类型或联合方案如何，确定普遍准确的生物标志物可能很困难。为了选择依赖于血管生成信号的肿瘤，成分的分子分析似乎是一个有前途的策略。
3.调整治疗的剂量和顺序
抗血管生成剂和都会导致复杂的生物反应。需要医疗干预的高血压是贝伐单抗的典型副作用，在11%的贝伐单抗治疗患者中可以观察到这种情况，还可以观察到一些不寻常的副作用，如蛋白尿和出血。小分子可能更具毒性，因为它们会抑制多种信号通路。的典型副作用包括高血压、腹泻和心脏缺血。联合方案的开发可能会进一步增加复杂性并增加毒性风险。因此，确定药物的最佳剂量和治疗顺序对于优化临床中抗血管生成药物与联合治疗的有效性、毒性和耐受性至关重要。
从历史上看，抗血管生成剂一直以最大耐受剂量开处方，直到癌症进展。然而，传统的高剂量和/或长期抗血管生成治疗现在已经被证实会导致中过度的血管修剪和免疫抑制增加。一项回顾性研究得出结论，用于进行性/复发性胶质母细胞瘤的低剂量贝伐单抗（&am;am;am;lt;3.6mg/kg/周）远低于批准的剂量（每两周10mg/kg），与更高的剂量相比可带来更显着的生存获益。这与一篇在临床前研究中系统回顾抗血管生成的免疫调节功能的文章一致，该文章表明高剂量抑制抗肿瘤免疫反应，而低剂量具有免疫促进作用。
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