【明天12点】
肺癌脑转移（rs）与显著的发病率和死亡率相关。传统的治疗模式侧重于获得局部控制，但生存效益有限。在过去的十年中，免疫系统已经成为癌症的一个强有力的预后和治疗靶点，使得免疫检查点抑制剂的发展。以程序性细胞死亡1（-1）及程序性死亡配体1（-1）为靶点的药物已在多种癌症亚型中显示出效果。抗-1药物embrolizumab在治疗黑色素瘤和非小细胞肺癌（）相关的r方面非常有效。在某些情况下，免疫治疗的持久反应改变了治疗的治疗模式。尽管这些免疫疗法的结果，仅在一小部分患者中显示出疗效，这就强调需要优化反应预测因子并确定新的治疗靶点。
随着以-1/-1为靶点的药物获得成功，人们越来越关注替代性共抑制受体作为治疗靶点，如细胞免疫球蛋白粘蛋白受体3（-3）和淋巴细胞活化基因3（-3）。这些受体的上调最初是在慢性病毒感染模型中观察到的，反映了细胞在持续细胞刺激下的活化和功能失调。这些“耗尽”的细胞执行细胞毒性效应器的能力降低，从而导致免疫反应失调。
在肺肿瘤中，肿瘤浸润淋巴细胞（）中免疫抑制受体的共表达也可以解释为持续抗肿瘤反应性的指标。我们团队的空间分辨和单细胞分析证明，在肺癌 表达-1、-3和-3的中，活化标记物的显著表达，支持它们可能仍然发挥抗肿瘤功能。因此，恢复效应功能和记忆状态对于增强抗肿瘤免疫具有重大意义。
系统发育基因组分析表明，rs相对于匹配的原发肿瘤具有明显的体细胞遗传学改变，支持中枢神经系统（）内疾病的生物学差异和选择性颅内靶向治疗的机会。
尽管免疫检查点抑制剂已成为中枢神经系统中具有活性的有效药物，但肿瘤免疫微环境的基本要素，包括r中适应性免疫标记物的组成和功能特征，仍在很大程度上未被探索。在此，我们使用多重定量免疫荧光（）组织分析来评估肺癌相关和原发性肿瘤中主要亚群的差异表达、功能特征和临床意义。
我们还使用测量了-1，用于肿瘤和间质室的局部测量。与肿瘤区室相比，间质区室中-1表达显著降低（比例评分=0.023，=0.018），但区室之间存在较强的相关性。
在原发性肺肿瘤中，4+表达（r=0.432）和8+表达（r=0.418）与-1呈正相关（在线补充图1）。在rs中未观察到这些相关性（在线补充图1）。在原发性肺肿瘤和r中，3与-1的相关性相似（3:r=0.395在肺中，r=0.256在r中）。
通过和测量，在原发性肺肿瘤和之间观察到类似的肿瘤-1表达（图1和在线补充图2和3）。在配对样本子集中也发现了类似的趋势。
与原发性肺肿瘤相比，rs患者的密度显著降低（&am;lt;0.0001；图2、和在线补充图2和3），肺组织和脑组织微环境的对比。
选择性测定粒酶作为3+细胞中细胞活化的标志物或i67作为细胞增殖的标志物，显示rs中较低的细胞（=0.019）和类似的i67水平。
使用同时测量3+细胞上的免疫抑制受体（图3），我们观察到rs中的-1+（=0.013）、-3+（=0.021）和-3+（=0.008）低于原发性肺肿瘤（图3和在线补充图2，3）。
在原发性肺（r=0.62–0.79）和rs（r=0.64–0.80）中，3+细胞中-1、-3和-3表达之间观察到了相对较高的相关性。
3+细胞中-3+（肺r=0.568，脑r=0.433）和-3+（肺r=0.549，脑r=0.393）的表达与两种组织中的-1相关，尽管rs中的相关强度较低。
-1和-1在肺肿瘤中相关（r=0.405，=0.009），但在rs中不相关。
rs中高细胞-3+（对数秩检验，=0.041）和-3+（对数秩检验，=0.035），而不是1+也与更长的生存期相关（图3）。当在原发性肺肿瘤中测量时，根据个体免疫标记物的表达，未发现总生存率的差异（在线补充图6）。
在rs中，与其他组织学相比，具有神经内分泌特征的肿瘤具有更高的肿瘤细胞i67和更低的-3（在线补充表3）。诊断时期患者原发性肺肿瘤的-3也显著高于早期患者。在组织取样之前接受过任何治疗的r组织的3（=0.022）、-3（=0.003）和-3（=0.031）也显著降低。
-1在先前治疗的rs中数值较高，但未达到统计学意义（=0.051）。与未接受放疗的rs相比，接受放疗的rs的-1显著升高（=0.023），-3显著降低（=0.044）。
利用多重直接和空间分辨测量蛋白质标记物，本研究客观描述了肺癌相关和原发肿瘤样本中-1、主要亚群、细胞活性和共抑制受体-1、-3和-3标记物的差异表达。与原发性肺肿瘤相比，rs的免疫浸润和细胞活化显著降低。
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